2015-10-12

練乙錚:治瘧缺後勁.運氣屠呦呦.你認識葛洪.碩士≈博士



信報 2015年10月12日

治瘧缺後勁.運氣屠呦呦.你認識葛洪.碩士博士

今天《氣短集》的幾節大致上都和醫療有關,從大陸講到英國,從藥方講到藥人,最後漸漸離題,講到港大的學位。

一、大陸治瘧逐漸落後西方

凡事不能高興過頭;現實的龜兔賽跑,輸的未必是兔子。

純品青蒿素在七十年代初從黃花蒿提煉成功,當時大陸正值文革,即所謂的社會主義運動最高潮,「鬥私批修」是例牌,知識分子走「白專道路」是找死,而西方科技賴以躍進的關鍵體制「有限專利權」,在大陸是被徹底批判的。在共產制度及意識形態治國的情況之下,那很容易解釋:科研機會是「人民給你的」,因此你得出任何成果也不能私吞,必須馬上化為公有,造福人民。你必須「各盡所能」,卻只可以「各取所需」。所謂知識產權,在馬列毛的理論底下,如同其他私產一樣可惡,根本不能存在。

不僅如此,當時毛在生,信仰的是「世界革命」,中國無產階級要造福的不只是中國人,而是「全世界無產者」。因此,青蒿素造出來之後,技術資料也逐步公開,之前在國內外都沒有申請專利。左傾理想主義思想的朋友聽了,大概會叫好,認為那是崇高的做法,道德上比資本主義不知好上多少倍,尤其是發生在救死扶傷的醫藥領域;誰知這種只能在理想世界裏當全人類都達到「無私」的境界底下才邏輯上成立的想法,客觀上卻是愚不可及。

大陸把青蒿素技術資料共產化的結果是,國際上研究實力和資金都十分雄厚的大藥廠,瞬間就貫徹了魯迅先生講的「拿來主義」,在不費吹灰之力複製青蒿素的基礎上,依靠他們掌握的前沿科技,發展出多種臨床效果更佳、更不容易失效的複合藥,而且這些新的治瘧藥及其背後的藥理機制,都取得世界專利,有利不斷推陳出新,逐漸反超中國。

今天的主要治瘧藥,不再是簡單的青蒿素,而是所謂的ACT複合藥(ACT指Artemisinin-Combination Therapy,即在青蒿素基礎上的支撐的複合藥療法);這些複合藥有兩方面的優勢,一是可在患者體內留存更久,一是複合結構更能延遲瘧蚊群體產生抗藥力。現時聯合國推薦的ACTs共有5種,其中一種是首先由大陸科學家用artemether和lumefantrine複合而成,此二物都是大陸在七十年代後期研發出的,前者是一種青蒿素衍生物,後者不是,都沒有專利,不過後來中國學精了,研發出的這個ACT卻取得專利。Novartis瑞士諾華藥廠(舊稱Ciba-Geigy)後來向中國買得此ACT的技術使用權,發展出幾種改良品,統稱Coartem,其中一種叫Coartem Dispersible,嬰兒可服(以前的治瘧藥都不可以);另一種的服用次數可降低75%,使療程簡化(這在落後地區很重要)。

現時大陸在治瘧方面的主要出口產品,不是ACT而是青蒿素。生產青蒿素的原材料黃花蒿,世界很多地方都有,但其青蒿素自然含量極低,需要大量培植,十分費耗人力;目前世界上70%的青蒿素都是由3個地方出口的,那就是越南、中國和東非。但就是青蒿素的生產,也面臨壓力。

獲得蓋茨基金會龐大抗瘧計劃資助的英國約克大學,已經在大量生產、發售比自然含量高5至15倍的特種黃花蒿種籽。另外一個由法國Sanofi藥廠及加州大學巴克萊校區科學家組成的團隊,去年首次向市場推出60噸「半人工合成」的青蒿素,足夠生產1500萬劑ACT複合藥ASAQ,這種半合成品的優點是生產不受天氣影響,而且省時間;自然的黃花蒿的生長期長達8個月,但半合成品連提煉也只需3個月【註1】。

上述Coartem的專利期限已過,已有幾家其他藥廠按方大量生產,而Norvatis自己則以成本價供應給落後國家,至今已提供7億份這種價格的 藥予落後國家(其中2.5億份是嬰兒可服那種)。拉前補後,除笨有精,Novartis這所「萬惡的資本主義藥業」銷售額最大的藥廠,社會責任方面的表現其實也不差。至於Sanofi,由於有國際非牟利機構PATH.org幫助,賣出的ASAQ也是按成本價【註2】。

有人會說,在專利期裏賣高價,窮國死很多人了。這說法不正確。高價藥不少有國際機構付錢補貼,包括如蓋茨基金出的錢;這些補貼錢,絕大部分都來自富 國。如果窮國人民要等待中國大陸按以前沒有知識產權的觀念頭腦去生產改良瘧藥,恐怕要多等一會,等到再打一場越戰、再來一個毛澤東。

二、屠呦呦得獎的運氣成分

說老實,大陸科學家屠呦呦得諾獎,靠的並不是前沿高科技,因為她採用的常溫溶劑釋出法提取青蒿素,就算是在當年,也只是生化實驗室裏的普通程序。而所謂的「黨國體制」提供團隊協作,其實在西方藥業界也老早是常態;那裏的大藥廠聯同大學研究團隊協力發展一種藥,動輒牽涉成百上千的科技人才,單隻藥的研發成本在36億至118億美元不等【註3】。屠得獎,主要在於它的個人努力加一點運氣,但這也幾乎是科研界的普遍規律。努力不必提,她的研究,不十年而有成,在科學界不算什麼;倒是運氣那部分比較有趣。

大家閱報可知,屠呦呦研究成果的一部分(一說主要)靈感來自民間偏方和一本1700年前東晉時代葛洪寫的一本道教藥書《肘後備急方》,這本藥書本身也很有趣,本文稍後會再提及。問題是,葛洪寫「治寒熱諸瘧方」時,關鍵一條的一半是錯的:「又方:青蒿一握。以水二升漬,絞取汁。盡服之。」原來,屠呦呦 提純出來的東西雖然叫青蒿素,但所用的材料其實不是植物學裏的青蒿,而是另一近似的品種,叫做黃花蒿,氣味和顏色都和青蒿有別;青蒿本身一點治瘧的成分也沒有,那是她做實驗初期不斷碰壁的其中一個原因。屠呦呦的提純品依然叫青蒿素,在大陸有爭議,她曾經因此遭受攻擊【註4】。

不僅東晉的葛洪「弄錯了」,明朝的李時珍寫《本草綱目》也同樣弄錯了,而且更明顯:李時珍詳細列出青蒿的特性,和葛洪一樣提到可以「治瘧疾寒熱」,但跟着介紹黃花蒿,談到這種植物的葉和子的藥性的時候,只是輕輕帶過,治瘧提都沒提:「黃花蒿:此蒿與青蒿相似,但此蒿色綠帶淡黃,氣辛臭……。葉【氣 味】辛、苦,涼,無毒。【主治】小兒風寒驚熱。子【氣味】辛,涼,無毒。【主治】治勞,下氣開胃,止盜汗及邪氣鬼毒。」【註5】

如此「張冠李戴」,當然苦了屠呦呦,據說害她走了不少彎路,一籌莫展才孤注一擲,青蒿系以外還檢驗了黃花蒿,終於轉運中簽。後來有人指她當年堅持不把提純品稱作黃花蒿素,乃是為了要維護毛的「中藥寶庫論」,不惜違反植物分類學裏的定見。這個指控是否屬實,外人難以判斷(就算是,在文革時期,那也是可以原諒的吧?)。

三、很多英殖50後都知道葛洪

「問葛洪之藥性,訪京房之卜林。」

六十年代在香港念英文中學高中的人,九成九一定要選讀國文科,而當時的英中會考國文考試範圍裏,有庾信的《小園賦》,裏面就提到葛洪。庾信是南北朝 時人,出生比東晉的葛洪晚了230年;他生在南朝,在金陵做官,後出使北朝,卻被扣留,有家歸不得,最後在長安鬱鬱以終。因此,他的文風,有南朝駢文那種 講排比格律、詞藻華麗而用典豐美的風格,卻並非脫離實際的無病呻吟。《小園賦》堪稱他的代表作,所用典故之多,幾乎一句一個,上面引的兩句,就是例子。此賦格律排比奧妙,無與倫比,用9聲粵語朗讀,尤其優美;筆者中四那年學會,至今琅琅上口。

庾信的作品,在他生時就很流行。同是南朝人徐陵編的《玉台新詠》,就收了他不少詩作,都是所謂的「宮體詩」;有人以為是靡靡之音,筆者卻不盡以為然(這詩集乃筆者心頭好!)。舉他寫的一首〈怨詩〉為例:

家住金陵縣前,嫁得長安少年;
回頭望鄉落淚,不知何處天邊。
胡塵幾日應盡,漢月何時更明;
為君能歌此曲,不覺心隨斷弦。

比照他的個人經歷,這首詩顯然不僅僅是一首宮體詩。

言歸正傳談葛洪。後世人多認為葛老是道家,其實他前半生相當入世,飽讀儒家典籍,當過西晉的大官,還帶兵打過仗,平定農民起義之後,更封為「伏波將 軍」,後來隨刺史嵇含(嵇康的侄孫)到廣東;嵇死之後,他便歸隱羅浮山,在那裏研究道教、醫學和煉丹術。他的那本藥書《肘後備急方》,應該就是這個時期寫的。屠呦呦的靈感,源自廣東!

羅浮山是中國十大道教名山之一 ,山上至今還有「沖虛古觀」,傳說是葛洪所建;是的話,至今已有1700年左右的歷史。那裏植物種類繁多,有他用不完的材料,更有刺激他想像力的景物。他 的眾多藥方,不是道道都那麼唯物;在屠呦呦用的第三卷第二條下面的第八條這樣寫:「又方:取蜘蛛一枚,著飯中合丸吞之。」這也可以治瘧拿獎的?

葛洪的代表作是《抱朴子》,分內外兩篇。據他自己在《外篇.自敍》介紹,內篇是道,外篇是儒;很符合他的身世,更能解釋他那斷不了的功名利祿思想。 《自敍》,就是他的自傳,從遠古老祖宗開始數起,都是非常顯赫,沾沾自喜數到第五段才數到自己。老祖宗是誰呢?「其先葛天氏,蓋古之有天下者也。」真的不 簡單。大家記得,跟葛洪同時代的陶淵明,寫過一篇《五柳先生傳》,最後幾句是「酣觴賦詩,以樂其志。無懷氏之民歟!葛天氏之民歟!」這個葛天氏,就是葛洪 的老祖宗【註6】。

葛洪這個老頭子有意思,不光是因為他的一條偏方帶給中國人一個諾獎。

四、賜同博士出身

10月5日筆者文章有一段的標題是「盧寵茂亦無博士銜」。文章刊出之後,據說港大醫學院即發電郵通知院內教職員和學生,指學院所授的MS(外科碩士)和所授的MD,「同屬higher doctorate」。如此,筆者起碼錯了一半,真是對盧教授失敬,這裏馬上道歉。僉信,研究成果豐盛、著作等身的資深學者,當不會斤斤於區區學銜裏的一 個字母是M還是D。

下面筆者的討論,純粹談學位制度,與具體的人和事無關。港大醫學院頒授的D字學位,除了MD,還有PhD。其PhD program是與加拿大多倫多大學合作的(另一個是與英國The Imperial College London合辦的,可惜快要終止了)。北美一般的PhD學位需要起碼4年,其中約一半是選課上課的,另一半是做研究寫論文;入學需要一個1st degree。

英國方面,MD入學條件一般也是1st degree,不過一定是醫學的。但是,英國的MD是所謂的advised degree,就是不用修課,只須在教授指導下完成論文,故一般只需兩年時間。英國的PhD,則與北美的雷同,通常稱作supervised degree,也就是要修兩年課然後在教授指導下寫論文的。港大醫學院的MS和MD,都沒有最低研修年限。

在英國,一般的職場認知是,supervised的PhD的份量要比advised的MD重;在碩士程度,也有同樣的認知分別。在香港,坊間、職場 有沒有這種非正式的說法呢?筆者不清楚。不過,筆者當年在科大,大學授的碩士學位都是修課學位,所以常常聽到考慮申請讀科大研究院的年輕人說:「嘩,碩士 要修課,咪搞!」

英國利物浦大學授的外科碩士學位不等同MD,而是得到之後可以再讀MD或PhD,愛丁堡大學的外科MS也沒有說是等同MD。似乎與港大的安排不同。

關於醫學的兩種博士學位,英國愛丁堡大學醫學院外科系的Steve Wigmore教授在他的網頁上這樣說:
「資助機構和科研機構一般認為PhD的價值比MD高,主要是因為前者有正式的有指導的修課內容。」
「我們學院授的MD有質量等級之分(PhD則無)。所以不少人問過我,一個優等的MD與一個屬於平均水平的PhD,哪個好一些?我的答案是……我也不曉得。」【註7】

註1:見英國約克大學出版物《REPORT of the 2008 Artemisinin Enterprise Conference》:http://www.york.ac.uk/org/cnap/a ... ence-report-web.pdf。
註2:關於ACT複合藥Coartem和生產此藥的瑞士藥廠Novartis的資料見https://en.wikipedia.org/wiki/Artemether/lumefantrine及http://www.malaria.novartis.com/ ... 15-07-coartam.shtml。Sanofi的ASAQ資料見http://www.path.org/news/press-room/685/。
註3:新藥研發平均總成本極高,原因主要是「失敗成本」高;數據見http://www.forbes.com/sites/matt ... nventing-new-drugs/和http://www.phrma.org/sites/defau ... brochure_022307.pdf。
註4:青蒿素提煉自黃花蒿,大陸生物醫學界早知道,參考百度百科http://baike.baidu.com/view/453208.htm。屠呦呦因堅持把煉成品叫做「青蒿素」受到攻擊,見http://bbs.tianya.cn/post-free-2322622-1.shtml。藥書裏的「錯誤」,有植物學家解釋是因為古代的藥學家和方士,對植物分類未能和今天一樣嚴格,混淆了叫法;見大陸著名普科網《科學人》最近刊登的一篇文章http://www.guokr.com/article/440801/。
註5:見維基文庫《本草綱目》第十五部草之四之「青蒿」和接續的「黃花蒿」條https://zh.wikisource.org/wiki/本草綱目/草之四。
註6:葛洪《抱朴子.外篇.自敍》正體字全文在http://ctext.org/baopuzi/zi-xu/zh。
註7:兩段原文是Funding organisations and scientific institutes generally regard a PhD as having higher value than an MD largely because of the formal training / supervision element of this degree.和In my institution there are a number of levels of recognition of excellence for MD degrees. So I have been asked whether a MD with distinction is better than a average PhD and the answer is that they are different degrees but in terms of academic achievement I really don't know which is better. Prof Steve Wigmore的網頁在這裏https://profstevewigmore.wordpre ... training-md-or-phd/。




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